本文刊载于《科学院院刊》2025年第1期专题“生物制造——回顾与展望”
王冠 庄英萍*
1 华东理工大学 生物反应器工程全国重点实验室
2 科学院 青岛生物能源与过程研究所 青岛新能源山东省实验室
在合成生物学蓬勃兴起的时代背景下，生物制造作为连接生命科学与工程技术的桥梁，正逐步展现出其重塑产业格局的非凡潜力智能制造管理系统 。然而，从实验室的创新成果到产业化进程的顺利推进，生物制造仍面临生产效率、成本控制及过程监控等多重挑战。智能生物制造，作为一类新质生产力，应运而生，为这些难题提供了创新路径。文章评述了生物过程工程与智能生物制造的最新进展，重点剖析了智能感知、智能分析与智能控制三大关键技术体系。智能感知技术，如同生物过程的“慧眼”，实现了实时、高精度的环境监测；智能分析技术，则扮演“智囊”角，深度挖掘数据背后的规律，为决策提供依据；智能控制技术，则是“指挥官”，精准调控生物过程，确保高效稳定运行。这三者的融合应用，显著提升了生物制造的智能化水平，为突破产业化瓶颈提供了强大动力。展望未来，智能生物制造将依托持续的技术革新与跨学科合作，不断拓展应用边界，向更高效、更智能、更可持续的方向发展，为人类社会的繁荣进步贡献新的力量。
随着合成生物学技术的飞速发展，以合成生物学菌株实现生物制造作为一种新兴的生产方式，正在从实验室逐渐走向产业化，成为驱动生物经济快速崛起的关键力量智能制造管理系统 。合成生物学以生物学知识体系为基础，借助工程学、计算机科学、化学等多学科的工具和方法，实现了对生命系统的精准设计与改造。在通过发酵生产的合成生物学技术领域，该技术为新药开发、生物燃料生产、生物材料制造等方面带来了变革性影响，其应用广泛涉及生物医药、生物化工、生物能源等领域。然而，生命系统的复杂性使得生物制造过程充满了挑战与不确定性，从实验室到产业化的转化之路显得尤为艰难。生命系统的复杂性不仅体现在生物分子间的错综交互，还包括细胞内外环境的动态变化，以及生物体对外部刺激的响应机制。这些复杂性导致实验室中的小规模研究成果在放大到工业生产规模时，往往面临工艺参数优化、稳定性提升、成本控制等一系列难题。此外，基础理论研究与产业化应用之间存在明显的脱节，科研成果难以迅速转化为实际生产力。
在应对生命系统复杂性的过程中，生物过程工程学研究显得尤为重要智能制造管理系统 。生物反应过程作为生物制造的核心，需要提供一个受控的环境，使细胞或微生物能够在最佳条件下生长和代谢。通过不断优化生物过程的设计、操作和控制策略，可以实现对生命系统复杂性的有效管理，从而提高生产效率，确保产品质量，并为研究和开发提供一个可靠的平台。然而，要实现对生命系统复杂性的全面掌控，还需要借助数字化、模型化与智能化的手段。
智能生物制造作为一类新质生产力，通过集成信息技术、控制技术和生物技术，实现了对生物制造过程的全方位监控、深层次分析和精准化控制智能制造管理系统 。这一进程不仅依赖于生物过程工程学的进步，更需要数字化、模型化技术的支撑。通过对生物制造过程进行数字化描述和模型化预测，可以深入理解生命系统的复杂性，优化生产工艺，降低生产成本和能源消耗，推动生物制造产业向绿、低碳、可持续的方向发展。最终，通过智能化的手段，实现对生物制造过程的自主决策和自适应控制，从而在真正意义上实现智能生物制造。
一、生物过程全方位“智能感知”系统智能制造管理系统 ，实现细胞代谢状态参数实时检测
在生物制造领域，实现对细胞代谢状态的实时检测是提升生物过程控制精度与效率的关键智能制造管理系统 。这一目标的实现依赖于生物过程全方位“智能感知”系统的构建，需要整合传统硬件传感、软传感及合成传感等多种先进传感手段，为深入理解细胞代谢动态、优化生物制造工艺提供了强有力的支持。
传统的硬件传感器在生物过程监测中扮演着基础而重要的角智能制造管理系统 。例如，pH传感器和溶氧传感器能够实时反映培养环境中的酸碱度和溶解氧浓度，这对于维持细胞生长的最适条件至关重要。拉曼光谱仪和红外光谱仪则能够无损地检测生物反应液中的化学成分变化，提供关于底物消耗、产物生成及中间代谢产物积累的直接信息。通过对特定化学键振动的分析，拉曼光谱仪能够识别不同的化学物质及其浓度变化，进而反映细胞代谢过程中物质的转化情况；红外光谱仪则可以根据分子对红外光的吸收特性，检测生物反应液中各种化学成分的含量变化。活细胞成像技术使得实时观察细胞形态、分裂及凋亡等动态行为成为可能。利用高分辨率的显微镜和先进的成像技术，能够清晰地捕捉到细胞在不同阶段的形态变化，以及细胞内部结构的动态调整，为深入了解细胞的生理过程提供直观的依据。尾气分析系统则能够监测细胞呼吸作用产生的二氧化碳和其他气体，通过进一步计算得到氧气消耗速率和二氧化碳生成速率，间接反映细胞代谢活性。该系统通过对尾气中气体成分和浓度的精确测量，为评估细胞的能量代谢状态和代谢途径的变化提供了重要的依据。这些硬件传感技术的发展，为生物过程的精细控制奠定了坚实的数据基础。然而，要实现对生物过程的全面智能感知，仅凭传统硬件传感手段难以全面捕捉细胞代谢全局。因此，除了上述硬件传感技术外，软测量技术及合成传感技术的发展为进一步完善生物过程的“智能感知”系统提供有力的支撑。
软传感技术借助变量关系与建模算法构建虚拟传感器，凭非侵入性、实时监测特点，在复杂生物过程的状态监测中发挥重要作用智能制造管理系统 。例如，微生物油脂发酵过程中重要的底物和产物浓度难以测量，主要体现在基于液相谱等离线测量方法具有延迟性，而基于电极的检测设备无法实现发酵液复杂体系多种代谢物的准确识别和检测。因此，Wang等基于人工神经网络建立了一个4输入、3输出的软传感器模型，以极易测量的参数如发酵时间、溶解氧、初始葡萄糖浓度和氢氧化钠添加量作为输入，实现发酵过程中生物量、底物和产物浓度的实时预测。该软传感器以实时变化的易测量参数预测发酵过程各项重要参数的变化，为微生物油脂的发酵过程调控提供了重要的决策依据，实现了不依赖外接检测设备实时监测微生物油脂的发酵过程。
近年来，合成传感技术的发展为细胞代谢状态监测开辟了新的途径智能制造管理系统 。通过基因工程技术，将特定的荧光蛋白或荧光染料与细胞内的关键代谢物结合，构建出能够实时反映胞内代谢物浓度的荧光传感器。例如，利用葡萄糖荧光传感器可以实时监测细胞内葡萄糖的利用情况，而氨基酸荧光传感器则能够追踪蛋白质合成过程中的氨基酸供应状态。在仓鼠（CHO）细胞生产抗体表达体系，笔者研究团队首次应用实时定量荧光生物传感器包括氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）探针和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）探针，实现抗体生产过程胞内氧化还原状态动态监测，成功定量验证和解析了温度诱导下的乳酸分泌重吸收代谢调控机制。这些合成传感器不仅具有高度的特异性和灵敏度，还能够实现对细胞代谢的动态、实时监测，为精准调控生物过程提供了有力工具。
尽管生物过程全方位智能感知技术与手段在细胞代谢状态监测方面取得了显著进展，但要实现对细胞代谢状态的全面、准确监测，仍然面临着诸多挑战智能制造管理系统 。
① 细胞代谢作为一个高度复杂的过程，涵盖了庞大的代谢途径与精细的调控机制智能制造管理系统 。在此过程中，所需检测的代谢状态参数不仅数量繁多，而且彼此之间存在着错综复杂的内在联系。
② 不同生物体系和生物过程具有各自的特点和复杂性，对代谢状态参数的检测要求也不尽相同智能制造管理系统 。例如，微生物发酵过程和哺乳动物细胞培养过程在细胞生理特性、代谢途径和培养条件等方面存在显著差异，因此需要针对具体的生物体系开发和优化相应的检测技术和方法。
③ 生物过程往往受到多种环境因素的影响，增加了参数检测和分析的难度智能制造管理系统 。例如，温度、pH值、溶解氧、营养物质浓度等因素的变化会对细胞代谢状态产生复杂的影响。
为了克服这些困难，一方面，需要加强多学科交叉融合，结合生物学、化学、物理学、工程学等多个领域的知识和技术，开发更加先进、灵敏和可靠的检测仪器和方法智能制造管理系统 。例如，利用纳米技术、微流控技术、量子点技术等新兴技术，提高传感器的性能和检测精度；借助大数据分析、机器学习和人工智能等方法，对海量的检测数据进行挖掘和分析，建立更加准确的代谢状态参数预测模型。另一方面，深入开展基础研究，揭示细胞代谢的分子机制和调控规律，为代谢状态参数的检测和分析提供理论支持。通过对细胞代谢途径的系统解析和关键调控节点的识别，能够有针对性地设计和优化检测策略，提高检测的准确性和效率。同时，加强国际、国内合作与交流，共享研究成果和经验，推动生物过程全方位“智能感知”系统的不断发展和完善。
二、生物过程深层次“智能分析”系统智能制造管理系统 ，实现过程关键敏感因子高效动态挖掘
生物过程深层次“智能分析”系统作为现代生物技术与信息技术深度融合的典范，正以前所未有的精度和效率挖掘生物过程中的关键敏感因子，推动生物技术的革新与进步智能制造管理系统 。该系统旨在整合微观层面的多组学数据分析、宏观代谢参数分析，以及大数据与机理混合建模等多种分析手段，为研究人员提供了全方位、多层次的生物过程洞察。
在微观层面，多组学数据分析技术通过整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等多维度的数据，可以深度揭示生物体在不同环境条件下的复杂响应机制智能制造管理系统 。以微生物发酵过程为例，研究人员可以利用高通量测序技术获取菌种的基因组信息，并结合转录组和蛋白质组数据，深入剖析菌种在不同培养条件下的基因表达变化和蛋白质合成情况，为优化发酵工艺、提高产物产量提供重要线索。同时，宏观代谢参数分析技术通过实时监测生物反应过程中的关键代谢参数，如糖消耗速率、氧气消耗速率、二氧化碳释放速率、产物生成速率等，结合先进的传感器技术和自动化控制系统，可以实现对生物过程的实时监测和精确控制，有助于工艺人员把握生物过程的整体趋势，预测不同操作条件下的生物系统响应。例如，在大肠杆菌质粒DNA表达系统中，笔者研究团队通过多参数相关分析确定了培养温度作为过程优化的关键敏感因子，进而构建机器学习模型成功预测了最佳的程序升温策略，最终实现质粒产量达到1.30克/升以上，较原工艺和原材料下的质粒产量提升了70%以上。
大数据与机理混合建模则是“智能分析”系统的另一大亮点智能制造管理系统 。通过结合生物过程的机理知识和大数据分析能力，可以构建出更加精确和可靠的模型，从而能够反映生物过程的动态变化规律。目前，“智能分析”系统已经在生物医药、食品发酵等多个领域得到了广泛应用。例如，Zhang等提出了一种独特的混合建模方法，将数据驱动模型与基于物理的模型相结合，用于微藻叶黄素生产的监测、优化和预测。在该框架的基础上，结合了诸如雾计算和边缘计算等优化方法，最大化了微藻叶黄素的生产，并与传统的开环优化方法进行了对比。通过该框架的优异预测能力和灵活性，以及其在工业应用中的潜力，研究表明所获得的最佳生产结果接近理论上的最佳生产水平。Bayer等采用了统计学设计实验结合混合建模方法，优化了20 L规模的大肠杆菌补料分批培养，并评估了培养温度、累计进料量和累计诱导剂质量3个重要过程参数的影响。混合模型的性能与纯数据驱动模型，以及广泛应用的响应面法在过程终点的表现进行了对比。结果表明，混合模型在生物量生产、终点浓度及时间分辨轨迹的过程表征方面，优于纯黑箱方法。这些案例充分展示了基于混合模型的“智能分析”系统在生物过程深层次研究中的信息挖掘能力和指导意义。
尽管“智能分析”系统已取得显著成效，但在数据整合和标准化、模型构建和验证、算法性能等方面仍存在诸多挑战智能制造管理系统 。
① 在数据整合和标准化方面，需构建更为完备的数据共享与交换机制智能制造管理系统 。当前，生物过程中的数据来源广泛，包括微观层面的多组学数据（如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）以及宏观代谢参数数据。然而，这些数据往往具有多样性、复杂性和高维度的特点，导致数据整合难度较大。不同来源的数据可能存在格式不一致、标准不统一的问题，这给数据的融合和分析带来了困难。解决这一问题需要建立统一的数据标准和规范，开发高效的数据整合工具和方法，以实现多组学数据和宏观代谢参数数据的有效融合。
② 在模型构建和验证方面，开发更加高效和准确的算法至关重要智能制造管理系统 。“智能分析”系统的核心是模型构建，而生物过程的复杂性使得构建准确的模型充满挑战。一方面，需要考虑生物过程中的多种因素和相互作用，如基因调控、代谢网络、细胞信号传导等，这需要深入理解生物学机理；另一方面，面对海量的数据，如何从中挖掘出关键信息，构建具有良好预测能力的模型，是一个亟待解决的问题。大数据与机理混合建模是一种有前景的解决途径，它将数据驱动的方法和基于生物学机理的知识相结合，以提高模型的准确性和可靠性。此外，模型的验证也是一个重要环节，需要通过实际数据对模型进行验证和优化，以确保模型的有效性和泛化能力。
在推动智能分析技术发展方面，加强跨学科合作是关键智能制造管理系统 。生物学、计算机科学、数学等多个学科的知识和技术相互融合，才能为智能分析技术的突破提供有力支撑。生物学领域的专业知识为模型的构建提供了生物学基础，计算机科学的算法和技术为数据处理和模型计算提供了支持，数学的理论和方法为模型的分析和优化提供了工具。通过跨学科合作，可以充分发挥各学科的优势，共同攻克智能分析技术中的难题。同时，为了实现“智能分析”系统的广泛应用，推动其工业化进程是必不可少的。将“智能分析”系统应用于各个领域，如生物医药、生物化工、农业等，可以为这些领域的发展带来新的机遇和突破。然而，“智能分析”系统的工业化应用面临着诸多实际问题，如系统的稳定性、可靠性、可扩展性等。解决这些问题需要在技术研发的同时，注重与实际应用场景的结合，开展应用示范和推广工作，逐步推动“智能分析”系统在工业领域的广泛应用。
三、生物过程精准化“智能控制”系统智能制造管理系统 ，实现过程健康监控以及动态优化
生物过程精准化“智能控制”系统，作为现代生物制造的核心技术，正逐步实现对生物过程的全面健康监控与动态优化智能制造管理系统 。这一系统融合了传统人工智能技术如专家系统、模糊控制、简单的机器学习，以及现代人工智能技术如集成学习、深度学习、强化学习、自适应控制和模型预测控制等多种分析手段，为生物过程的精确控制和优化提供了强有力的支持。
在传统人工智能技术领域，不同的技术路径在生物过程中展现出各自独特的优势，为生物过程的决策支持、控制策略优化及数据建模预测等提供了有效助力智能制造管理系统 。专家系统通过整合专家知识和经验，为生物过程提供了基于规则的决策支持。模糊控制则能够处理生物过程中的不确定性和模糊性，通过模糊逻辑实现更加灵活的控制策略。简单的机器学习技术，如支持向量机、决策树等，也在生物过程数据建模和预测中发挥了重要作用。然而，这些传统技术往往受限于数据量和计算能力的限制，难以处理复杂的高维数据和非线性关系。
随着大数据和计算能力的飞速发展，现代人工智能技术逐渐成为生物过程控制与优化的主流智能制造管理系统 。集成学习通过组合多个机器学习模型的预测结果，提高了预测的准确性和鲁棒性。深度学习技术，尤其是卷积神经网络（CNN）和循环神经网络（RNN），能够自动提取数据中的高层次特征，并处理复杂的时序数据，为生物过程的动态建模和预测提供了新的可能。强化学习则通过与环境的交互学习最优策略，为生物过程的优化提供了有力的工具。自适应控制和模型预测控制结合了系统模型和实时数据，实现了对生物过程的动态调整和优化，提高了系统的稳定性和效率。目前，智能控制与优化系统已经在生物医药、食品发酵、生物能源等多个领域得到了广泛应用。例如，笔者研究团队在370立方米工业规模红霉素生产过程中，通过应用拉曼光谱仪、尾气质谱仪等检测设备获取发酵过程大数据，建立了完善的工业发酵物联网大数据平台，显著提升了发酵过程的分析和调控能力；在此基础上，基于该平台和人工智能技术的建模分析，优化了工艺细节，不仅缩短了发酵周期3—5小时，平均提升了15%以上的发酵产能，还通过补料工艺优化减少了氮源补加量，调整了整体补料速率，降低了生产消耗，使产品的综合成本降低了10%以上。又如，笔者研究团队基于历史批次发酵过程大数据建模，成功为年产30万吨的燃料乙醇发酵车间部署了状态实时判别和调控系统，实现了8个3000吨燃料乙醇发酵罐优、中、差预报。在进一步融入乙醇代谢机理知识的基础上，构建的大数据-机理模型为过程工艺优化提供了重要线索，验证成效显著，出罐乙醇浓度较原工艺提升了3%以上，为企业近3年每年获得新增产值近6000万元。
生物过程的复杂性与非线性致使精确建模和预测极具挑战智能制造管理系统 。尽管现代人工智能技术如深度学习和强化学习在处理复杂数据及非线性关系方面展现出一定优势，然而，进一步提升模型的准确性与泛化能力仍是当务之急。在实现智能控制的过程中，需要融合多种分析手段。传统人工智能技术如专家系统、模糊控制及简单的机器学习方法，在处理特定领域的知识和经验方面具有一定的价值。专家系统，能够利用专家的知识和经验进行推理和决策；模糊控制，则可以处理模糊性和不确定性信息；简单的机器学习方法，如决策树、支持向量机等，也能够从数据中挖掘出有价值的信息。然而，这些传统技术在处理复杂的生物过程时，可能存在局限性。现代人工智能技术，如集成学习、深度学习、强化学习、自适应控制和模型预测控制等为生物过程的智能控制提供了新的思路和方法。集成学习，通过组合多个弱学习器来提高整体性能；深度学习，能够自动从大量数据中学习特征表示；强化学习，通过与环境的交互来学习最优策略；自适应控制，可以根据系统的变化实时调整控制策略；模型预测控制，能够根据模型预测未来的系统行为并进行优化控制。
然而，将这些现代技术应用于生物过程的智能控制中也面临着诸多挑战智能制造管理系统 。
① 生物过程中的数据往往伴有高度的噪声和不确定性，这为数据的处理和解释增添了巨大困难智能制造管理系统 。如何有效应对这些噪声和不确定性，增强“智能控制”系统的鲁棒性和稳定性，是必须解决的关键问题。
② 智能控制与优化系统的应用受计算资源和算法性能的制约智能制造管理系统 。如何降低计算成本，提升算法效率，是推动“智能控制”系统广泛应用的核心要点。
为应对这些挑战智能制造管理系统 ，解决上述问题，可采取以下途径：
① 深入研究生物过程的机理和特性，将领域知识与人工智能技术相结合，构建更加精准的模型智能制造管理系统 。
② 开发先进的数据处理和特征提取方法，有效降低数据中的噪声和不确定性影响智能制造管理系统 。
③ 不断优化算法结构，提高算法的并行性和可扩展性，以降低计算成本，提升算法效率智能制造管理系统 。
④ 加强跨学科合作，促进生物学、控制工程、计算机科学等领域的知识融合，共同推动智能控制与优化系统在生物过程中的应用和发展智能制造管理系统 。
四、生物过程工程与智能生物制造未来展望
在深入探讨智能感知、智能分析、智能控制在生物过程工程与智能生物制造中的应用及挑战时，必须认识到，尽管这些技术在实验室规模或大规模发酵上已经取得了一些成果，但在工业规模放大的过程中，仍面临着诸多难题智能制造管理系统 。这些难题不仅源自生物过程本身的复杂性和非线性性，还源于工业环境中特有的数据规模、噪声干扰，以及实时性要求等因素。
智能感知方面，在高精度传感器和物联网设备的基础上，鉴于工业规模下传感器的布置、数据传输和同步等问题，可以采用分布式传感网络，将传感器布置在生物反应器的不同位置，通过无线或有线方式实现数据的实时传输和同步智能制造管理系统 。同时，利用数据融合和降噪技术，提高数据的准确性和可靠性，为后续的智能分析和控制提供有力支持。智能分析方面，面对工业规模下的海量数据，可以引入深度学习等先进技术，构建深度神经网络模型，对生物过程进行动态建模和预测。此外，结合迁移学习和联邦学习等技术，利用已有的小规模实验数据来辅助大规模工业数据的分析，提高模型的泛化能力和预测精度。同时，通过特征选择和降维等技术，降低数据的复杂度和计算成本，提高智能分析的效率。智能控制方面，为了解决现有控制技术在控制精度和稳定性上的局限性，可以结合强化学习和自适应控制等技术，开发更加高效和稳定的控制算法。此外，利用云计算和边缘计算等技术，实现计算资源的弹性扩展和高效利用，降低智能控制系统的计算成本和提高响应速度。
除了技术层面的创新外，还应加强跨学科合作和工业化应用智能制造管理系统 。生物过程工程与智能生物制造的发展需要生物学、计算机科学、数学、自动化控制等多个学科的共同参与和支持。通过跨学科合作，可以将不同领域的知识和技术融合在一起，共同推动生物过程工程的智能化发展。同时，积极推动生物制造过程智能化技术的工业化应用，将其广泛应用于生物医药、食品发酵、生物能源等领域，不仅可以验证技术的可行性和有效性，还可以为生物技术的革新和进步提供有力支持。
此外，智能生物制造领域在未来的蓬勃发展，必然要以扎实的人才培养、高效的团队建设和紧密的产业界互动作为有力支撑智能制造管理系统 。通过培养和引进具有跨学科背景的人才，建立专业的研发团队，为技术创新和工业化应用提供人才保障。同时，加强与产业界的合作与交流，了解市场需求和技术趋势，为技术研发、产品设计乃至产业化路线等提供指导方向。
王 冠 华东理工大学生物工程学院副教授智能制造管理系统 。主要研究领域：生物反应器放大与缩放、细胞代谢建模、代谢-流场模型整合与生物过程理性设计等。
庄英萍 华东理工大学生物工程学院教授智能制造管理系统 。主要研究领域：生物过程优化与放大、生物反应器与智能生物制造等。
文章源自：
王冠, 庄英萍. 生物过程工程与智能生物制造. 科学院院刊, 2025, 40(1): 107-115.
DOI：10.16418/j.issn.1000-3045.20241127004.